TR | 计算PDE ADE OEL OEB的***佳实践

HBEL的计算

    HBEL应该计算为每日可接受暴露量（ADE）或每日允许暴露量（PDE）。这些值能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。（联系：13408667627 微信同号）

    需要注意的是，LD50不能用于HBEL的评价，因为LD50值在预测长期效应方面并不可靠。EMA发布的《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》和PIC/S PI 053-1都有提到这一要求。

    基于健康的接触限值（HBEL），也称为允许的每日接触量（PDE）或可接受的每日接触量（ADE）值，用于计算药品清洁验证中的******允许残留（MAC/MACO）或******安全残留（MSC）限值。同样，职业接触限值（OEL）值有助于确保药物的空气浓度在可接受的范围内，以便工人在制造环境中是安全的。

    欧洲药品管理局（EMA）关于“为共享设施中生产不同医药产品的风险识别设定基于健康的暴露限”（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）“指南实施后，药品清洁验证过程发生了范式转变。该指南强调根据高度科学的方法和方法确定PDE值。该指南以及来自各个监管机构的其他指南强烈倡导在PDE确定策略中采用基于健康的风险评估方法。

    本文概括了我们的毒理学家在开发PDE/ADE或OEL/OEB报告时所采用的***佳实践。该过程可以使用以下七（07） 个步骤来执行，这些步骤可确保在确定HBEL要求时有条不紊地进行流程：

    步骤1：了解化合物

    步骤2：进行有效的文献检索

    步骤3：以逻辑方式汇总数据/信息

    步骤4：选择出发点（POD）

    步骤5：使用调整系数

    步骤6：结论和建议

    步骤7：合规性和其他重要注意事项:

    现在让我们详细探讨每个步骤，以详尽地了解这些实践：

    步骤1：了解化合物

    在制定适当的 PDE 测定策略之前，必须从一开始就了解化合物的药理学类别、作用机制和适应症。这些信息有助于规划有效的文献综述，根据需要选择合适的策略，并采用任何其他特定方法。

    步骤2：进行有效的文献检索

    定义明确且全面的文献综述策略是高质量 PDE 报告的关键方面。它应该有适当的资源清单，从中可以获得***相关的数据/信息。缺少任何重要信息可能会影响报告的质量并影响整体结论。同样，提供大量不必要或不相关的信息会阻碍做出适当的科学判断。因此，有计划且有据可查的文献综述过程和对相关信息进行排序的能力是起草高质量 PDE 报告的关键。

    步骤3：以逻辑方式汇总数据/信息

    一旦收集了数据/信息，就必须将这些信息逻辑地分类到适当的标题/子标题下。数据/信息应包含来源的适当引用。如有需要，应以表格格式对其进行总结。此外，应针对每种危害得出适当的结论，以便读者/评论者能够轻松理解要点信息。

    步骤4：选择出发点 （POD）

    这是任何 PDE 或 OEL 报告中***重要的元素，它对***终的 PDE 或 OEL 值有直接影响。根据各种非临床或临床研究中报告的不良反应的类型和相关性，可以为特定化合物选择一（01） 个或多个出发点 （POD）。为每个选定的 POD 提供合理的科学理由/基本原理也很重要（例如，特定研究/剂量与 PDE 或 OEL 测定的相关性）。这需要对有关不良反应和非不良反应及其在人类风险评估中的潜在相关性的所有可用数据进行批判性评估。除了非临床研究外，对临床研究和上市后经验中报告的不良反应的全面评估为选择合适的人体剂量作为 POD 之一提供了有价值的见解。

    步骤5：使用调整系数

    EMA 和国际人用药品技术要求协调委员会 （ICH）（Q3C 和 Q3D）指南包含关于选择各种调整系数 （F1-F5） 的总体方法的一般规定。但是，毒理学家应应用他们的判断来了解如何根据感知的风险和/或其他考虑因素（如 PK 校正、累积调整以及使用任何其他修改因子来解释 POD 研究中的任何剩余不确定性）使用调整因子。他们应该提供清晰而合理的科学理由/理由来支持计算中使用的每个调整系数。调整因子的任何不一致或不当使用都可能导致明显保守或不合理的高 PDE 或 OEL 值。训练有素且合格的毒理学家通常会遵循基于对所有可用数据/信息和潜在风险进行批判性评估的务实方法。

    示例：

    PDE计算

    允许的每日暴露量的计算（PDE）

    F1：种间差异

    该系数考虑了相关物种和人类的相对表面积：体重比。表面积计算为S=KM 0.67，其中M是体重，K是常数，根据ICH指南的附录3，表面积被视为10。对于50公斤重的人，该方程给出的表面积为64.3平方米；表面积与体重之比为2.76。人体表面积的倍数：体重比给出了小鼠=12、大鼠=5、猴子=3、兔子=2.5和狗=2的系数。

    F2：个体间差异

    10倍通常是用来考虑人群个体之间的差异

    F3：暴露时间

    在报告的研究中，暴露因子的持续时间使用了高达10的可变因子。对于生殖研究，如果涵盖了整个器官发生期，则使用系数1。对于啮齿动物的6个月研究或非啮齿动物的3.5年研究，使用2倍的系数。因子5已用于啮齿动物的3个月研究或非啮齿动物的2年研究，因子10用于较短时间的研究。

    F4：毒性的性质

    当产生的毒性在性质上是不可逆的，即致癌性、神经毒性或致畸性时，应用可变因素。当存在致癌或神经毒性反应时，使用10倍。生殖毒性使用可变因子，如下所示。1为胚胎或胎儿毒性或与母体毒性相关的死亡率；5对胚胎或胎儿有毒性或无母体毒性死亡；5表示具有母体毒性的致畸作用，10表示在没有伴随母体毒性的情况下具有致畸作用。

    F5： NOAEL vs LOAEL/数据质量

    如果未确定无影响水平，则可以应用的可变因素。当只有LOAEL可用时，根据毒性的严重程度，可以使用高达10的系数。

    生物利用度校正

    如果出发点（PoD）来自与潜在暴露途径不同的给药途径进行的研究，则在估计PDE时，可能需要从一种暴露途径推断数据到另一种。

    步骤6：结论和建议

    高质量的 PDE 或 OEL 报告应具有适当的结论，其中包含从不同 POD 得出的 PDE 或 OEL 值以及***终推荐的 PDE 或 OEL 值。通常，***低的PDE 或 OEL 值被视为***终值，并在报告中推荐使用。但是，毒理学家可能会根据其人类相关性推荐更高的值，并用适当的科学依据来支持它。

    步骤7：合规性和其他重要注意事项

   毒理学家负责确保 PDE 报告符合 EMA 或任何其他国家/地区特定指南和法规（如适用）的建议。报告应包含一个摘要页面（通常是******页或第二页），其中包含化合物的详细信息、推荐的PDE 或OEL 值（如果需要，特定于途径）、POD研究的详细信息，包括未观察到的不良反应水平（NOAEL）/无观察到的效应水平（NOEL），或为***终 PDE 或 OEL 值计算选择的剂量。

    根据 EMA 指南，摘要还应包括要强调的危险列表。一份高质量的报告应详细反映所采用的PDE 或OEL 测定策略和方法，并特别参考所遵循的指南或生成报告时使用的任何其他科学出版物。

    总体而言，PDE 或 OEL 报告应是一份全面的科学文件，包含所采用方法的完整详细信息，以及药理学、药代动力学和毒理学的总结，包括对人类的不利影响。申办者应评估毒理学家的资格和经验，并根据当前的良好生产规范（GMP）要求对 PDE 或 OEL 报告服务提供商（供应商）进行资格认证;此外，他们需要维护资格记录。我们有经验丰富且合格的毒理学家团队（由欧洲注册毒理学家[ERT] 和美国毒理学文凭委员会[DABT] 认证）为数百家全球制药公司开发了大量高质量的PDE 和OEL 报告。

    联系我们（13408667627 微信同号），为您的 PDE/ADE 或 OEL/OEB 要求提供帮助！

文献：

[1] EMA在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南

[2] WHO TRS 1033 附录2 清洁验证包括基于健康的暴露限(HBEL)时的考虑要点

[3] ICH Q3D 元素杂质指南

[4] 关于在共享设施中制造不同药品的风险识别中设置基于健康的暴露限值的指南”（EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012）